Casi Clinici

La neurofibromatosi: malattia rara

Quello di cui vogliamo occuparci oggi è una delle tante patologie genetiche rare, per le quali non vi è una vera e propria cura specifica per la patologia ma vi sono delle cure per migliorare la vita dei pazienti che ne sono affetti.La neurofibromatosi è una malattia genetica, spesso trasmessa in modo ereditario, che provoca l’insorgenza di diversi tumori a livello del sistema nervoso. Tali neoplasie sono per lo più benigne, anche se talvolta possono evolversi e diventare maligne.  I sintomi e i segni sono davvero numerosi e dipendono dal tipo di neurofibromatosi in atto: esistono, infatti, tre forme differenti della malattia, ciascuna causata da una mutazione genetica specifica. La diagnosi di neurofibromatosi si basa su un accurato esame obiettivo e su test strumentali. La terapia, pur non guarendo dal disturbo, è molto importante, perché limita i sintomi e previene le complicazioni più gravi.

Definizione

La neurofibromatosi è una malattia genetica ereditaria, che altera i normali processi di crescita e sviluppo delle cellule del sistema nervoso. A seguito di tali anomalie, insorgono diversi tumori a carico di encefalo, midollo spinale e nervi (sia cranici che periferici). Le neoplasie sono quasi sempre benigne, ma non è escluso che possano evolversi e diventare maligne. Esistono tre diversi tipi di neurofibromatosi: la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), la neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) e la Schwannomatosi.

  • Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1): è la forma di neurofibromatosi più comune, con un caso ogni 3.000 individui.
  • Neurofibromatosi di tipo 2 (NF2): è meno comune del tipo 1, con un caso ogni 35.000 persone circa.
  • Schwannomatosi: di recente scoperta, è in assoluto la forma più rara, con un caso ogni 40.000 persone circa. Può essere considerata una variante della neurofibromatosi di tipo 2. In questo testo, viste le differenze esistenti tra Schwannomatosi e NF2, la prima verrà trattata come una neurofibromatosi a sé stante.

Nonostante vengano considerate tutte ugualmente appartenenti al gruppo delle neurofibromatosi, le tre forme presentano cause e sintomi notevolmente differenti tra loro.

Cause di neurofibromatosi

La neurofibromatosi è provocata da una mutazione genetica che può essere trasmessa dai genitori oppure insorgere, in modo del tutto spontaneo, durante lo sviluppo dell’embrione. Per questo motivo la neurofibromatosi è considerata una malattia genetica, talvolta a carattere ereditario.Ognuna delle tre diverse forme di neurofibromatosi è caratterizzata da una mutazione genetica specifica, il che spiega per quale motivo le tre malattie non presentino la stessa sintomatologia.

NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1

Il gene che, una volta mutato, determina la neurofibromatosi di tipo 1 è situato sul cromosoma 17 ed è chiamato NF1. La normale funzione di NF1 è quella di produrre la neurofibromina, una proteina molto abbondante nel sistema nervoso e addetta a regolare la crescita cellulare.
La mutazione priva le cellule nervose della neurofibromina e ne altera il normale sviluppo: tutto ciò si traduce nella comparsa di neoplasie.
neurofibromi

NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2

Il gene responsabile della neurofibromatosi di tipo 2 risiede nel cromosoma 22 ed è chiamato NF2. Esso produce una proteina, detta merlina (o Schwannomina), la quale regola, in condizioni normali, la crescita delle cellule nervose. La mancata produzione di merlina sana causa uno sviluppo cellulare incontrollato e questo incrementa la possibilità di sviluppare tumori.
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SCHWANNOMATOSI

La Schwannomatosi è associata a una mutazione del gene SMARCB1, localizzato sul cromosoma 22. Tuttavia, pare che esistano anche altre alterazioni genetiche. Gli studi, a riguardo, sono tuttora in atto.
neurofibromatosi

TRASMISSIONE ED EREDITARIETÀ

Circa metà dei soggetti colpiti da neurofibromatosi di tipo 1 e di tipo 2 ha un genitore portatore della stessa malattia, il che vuol dire che la componente familiare (ovvero l’ereditarietà) è molto importante.
Inoltre, la NF1 e la NF2 rientrano nelle cosiddette malattie autosomiche dominanti: ciò significa che, a livello ereditario, un figlio di un genitore malato ha il 50% delle possibilità di ammalarsi a sua volta.
Tutti i restanti casi non familiari di NF1 e NF2 si devono a mutazioni spontanee, che si verificano in modo inaspettato durante lo sviluppo embrionale. Infine, per quanto riguarda la Schwannomatosi, non è ancora sufficientemente chiaro quanto e come incida la componente familiare.

Sintomi, segni e complicazioni

Ciascuna forma di neurofibromatosi si distingue per sintomi e segni decisamente diversi. Delle tre, la neurofibromatosi di tipo 1 è sicuramente quella con la sintomatologia più ampia e complicata; essa, infatti, si manifesta in numerose parti del corpo con tumori (per lo più benigni), deficit di apprendimento, difetti fisici, disturbi cardiovascolari ecc. Le neurofibromatosi di tipo 2 e la Schwannomatosi si caratterizzano, invece, per uno spettro sintomatologico più ristretto, ma altrettanto drammatico; le manifestazioni principali consistono soprattutto in tumori benigni, di tipo Schwannoma.

NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1

Già presenti nei primi anni di vita, i sintomi e i segni tipici della neurofibromatosi di tipo 1 sono:

  • Anomalie della pelle. Sono, in assoluto, i segni più caratteristici della NF1. Si tratta principalmente di macchie color caffè latte, che sono presenti fin dalla nascita (salvo rare eccezioni, in cui compaiono attorno al terzo anno di vita). Le dimensioni si aggirano attorno ai 5 mm di larghezza e un eventuale numero elevato non significa che la malattia sia più grave.
    Oltre alle macchie color caffè latte, attorno ai 4-5 anni compaiono delle lentiggini a livello delle ascelle e dell’inguine, mentre in età adulta insorgono delle protuberanza sopra e sotto-cutanee, i neurofibromi. I neurofibromi sono tumori benigni, di dimensione variabile, che, fino a quando non coinvolgono i nervi (neurofibromi plessiformi), non creano particolari disturbi, se non disagi dal punto di vista estetico.
  • Anomalie oculari e anomalie visive. Le prime sono dovute a dei piccoli tumori benigni dell’iride, i noduli di Lisch, che non pregiudicano le capacità visive della persona affetta. Le seconde sono provocate da dei tumori benigni del cervello, i gliomi delle vie ottiche (15% dei casi), che, a differenza dei noduli, alterano notevolmente la vista del malato.
  • Difetti fisico-scheletrici. Si tratta di scoliosi, gambe arcuate, bassa statura e testa più grande del normale. Le prime tre sono provocate, sicuramente, da anomalie della crescita ossea e dalla scarsa densità minerale ossea. L’ultima, la testa di grandi dimensioni, non ha un’eziologia chiara.
  • Deficit di apprendimento. È abbastanza frequente (60% dei casi) che i pazienti soffrano di lievi disturbi cognitivi (su tutti, difficoltà di apprendimento). Tra i bambini, è facile osservare la cosiddetta sindrome da deficit di attenzione e iperattività.
  • Problemi neurologici. Consistono in attacchi di epilessia (7% dei casi), idrocefalo e tumori al cervello benigni. Quest’ultimi causano cambi di personalità improvvisi e perdita momentanea di equilibrio e coordinazione.
  • Ipertensione. Si verifica nel 20% dei casi e pare sia dovuta a dei tumori benigni, che colpiscono i reni rendendoli inefficienti. L’ipertensione aumenta la possibilità di sviluppare ictus o attacchi cardiaci.

Le possibili complicanze che insorgono più o meno frequentemente, sono:

  • Osteoporosi. L’anomala crescita della ossa e la ridotta densità minerale ossea, a lungo andare, predispongono a sviluppare tale disturbo. Sono abbastanza frequenti le fratture alle gambe.
  • Aumento del numero ed evoluzione dei neurofibromi. Questi tumori tendono ad aumentare di numero in coincidenza con pubertà, gravidanza e menopausa. Inoltre, quando il paziente ha circa 20-30 anni, possono evolversi e accrescersi, diventando dei veri e propri tumori maligni dei nervi.
  • Ansia e depressione. Insorgono in età adulta, a causa dei difetti estetici (difetti, che, in alcuni casi, tendono ad accentuarsi).

NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2

I sintomi e i segni caratteristici della neurofibromatosi di tipo 2 compaiono verso la fine dell’adolescenza e consistono in:

  • Perdita graduale dell’udito e mancanza di equilibrio. Insorgono a causa di un tumore benigno al cervello, noto come neurinoma acustico. Questa neoplasia colpisce l’VIII nervo cranico, il vestibolo-cocleare, che controlla le capacità di equilibrio e quelle uditive. Altre manifestazioni classiche sono gli acufeni e le vertigini. Il neurinoma acustico è, in assoluto, il segno più comune tra i malati di NF2.
  • Placche cutanee. Sono dei tumori benigni della pelle, larghi circa 2 cm e di colore scuro. Si riscontrano in circa la metà dei pazienti.
  • Meningiomi. Sono tumori al cervello (meningi), in questo caso benigni, che insorgono in circa la metà dei pazienti. Di solito non provocano sintomi, ma quando lo fanno determinano: mal di testa, vomito, epilessia, visione doppia, cambi di personalità, problemi di vista, difficoltà di linguaggio, mancanza di memoria ecc. (la sintomatologia dipende dalla zona cerebrale colpita dalla neoplasia).
  • Ependimomi. Sono tumori benigni del midollo spinale, che colpiscono circa metà dei malati di NF2. Possono provocare dolore lombare e debolezza muscolare.

Le possibili complicanze che insorgono più o meno frequentemente sono:

  • Sordità totale. Si deve al peggioramento del neurinoma acustico.
  • Paralisi facciale. Il peggioramento del neurinoma acustico influenza anche il VII nervo cranico, il facciale, che è situato molto vicino all’VIII. Ciò si traduce in perdita del controllo dei muscoli della faccia.
  • Problemi di vista. Sono dovuti a tumori benigni della retina, che provocano, in età avanzata, episodi di cataratta.
  • Neuropatia periferica. È provocata da un danno al sistema nervoso periferico. L’origine è probabilmente dovuta a tumori benigni dei nervi periferici. I segni caratteristici sono dolore e formicolio diffusi agli arti e debolezza muscolare.

SCHWANNOMATOSI

La sintomatologia della Schwannomatosi compare tra i 20 e i 30 anni. I principali disturbi (dolori cronici diffusi su tutto il corpo e debolezza muscolare) derivano da tumori (i cosiddetti Schwannomi), per lo più benigni, che colpiscono alcuni nervi cranici, quelli spinali e quelli periferici.  Tra i nervi cranici bersaglio, non c’è l’VIII e ciò distingue la Schwannomatosi dalla NF2. Allo stesso modo della NF2, invece, tra i malati di Schwannomatosi non risultano esserci deficit cognitivi.

Diagnosi

La diagnosi di una qualsiasi forma di neurofibromatosi comincia dall’esame obiettivo, in cui il medico analizza la presenza dei segni più caratteristici e indaga sulla storia familiare del malato. Dopodiché, il paziente viene sottoposto a controlli più specifici, mirati a valutare: la vista e l’occhio, l’udito (se si sospetta la NF2), la posizione dei tumori benigni sparsi per il corpo e, infine, il DNA.

ESAME OBIETTIVO E STORIA FAMILIARE

Oltre alla valutazione dei segni caratteristici, per il medico è molto importante conoscere anche la storia familiare di un paziente. Se quest’ultimo, infatti, ha o aveva un genitore affetto da neurofibromatosi, la diagnosi è già ben impostata, in quanto la probabilità di una trasmissione ereditaria della malattia è elevata.

ESAMI SPECIFICI DELL’OCCHIO E DELL’UDITO

Gli esami oculari sono fondamentali per riconoscere i noduli di Lisch e la cataratta, due segni inequivocabili, rispettivamente, di NF1 e NF2. Per questi controlli, il paziente deve rivolgersi a un oftalmologo, in quanto tali segni non sono riscontrabili all’esame obiettivo. Gli esami audiometrici sono, invece, essenziali per la diagnosi esclusiva di NF2, in quanto, come si è visto, il neurinoma acustico causa perdita dell’udito. Esistono diversi test mirati, che servono a sancire quali suoni sono ancora percepiti e quali no.

ESAMI RADIOLOGICI

Gli esami radiologici, a cui viene sottoposto il paziente sospettato di neurofibromatosi, sono la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica nucleare (RMN). Queste indagini forniscono delle immagini chiare relative alla posizione e all’estensione dei vari tumori benigni, che colpiscono cervello, occhi, midollo spinale, nervi periferici ecc. In alcuni casi, i segni delle neurofibromatosi sono così evidenti che non servirebbero né TC né RMN, tuttavia questi esami sono ugualmente utili, perché mostrano se e come evolvono le neoplasie. Ciò è utile nel momento in cui ci si sottopone alle cure.

ANALISI DEL DNA

Esistono diversi test genetici, che, analizzando il DNA, individuano le mutazioni responsabili delle varie neurofibromatosi. Si tratta di esami attendibili, che si possono eseguire anche in età prenatale, se il sospetto di neurofibromatosi è concreto (per esempio, quando un genitore è affetto dalla malattia).

Terapia

Purtroppo, non esistono cure per guarire definitivamente dalla neurofibromatosi. Le uniche contromisure terapeutiche, che si possono mettere in pratica, consistono nel ridurre i sintomi e nel prevenire le complicazioni più gravi. Per i risultati migliori, è fondamentale il monitoraggio periodico dello stato di salute del malato, specialmente durante gli anni dell’adolescenza, in cui è facile che i tumori benigni vadano incontro ad evoluzioni e cambiamenti.

TEMPESTIVIT DEL TRATTAMENTO E MONITORAGGIO PERIODICO

Iniziare i trattamenti con tempestività riduce la probabilità che insorgano spiacevoli conseguenze. Per esempio, mantenere fin da subito sotto controllo l’ipertensione (uno dei sintomi della NF1) può evitare l’insorgenza di circostanze drammatiche, quali ictus e attacco di cuore.
Con un monitoraggio periodico della situazione, la prevenzione delle complicazioni è più efficace. Infatti, solo in tal modo il medico è in grado di riconoscere eventuali evoluzioni della malattia: dalla formazione di nuovi tumori benigni (gliomi delle vie ottiche, neuro-fibromi ecc.) all’aggravamento di quelli già esistenti (neurofibromi plessiformi), dal peggioramento delle anomalie fisico-scheletriche all’acutizzazione dei disturbi cognitivi e neurologici. La fase più critica, che merita di essere mantenuta costantemente sotto controllo, è quella della prima giovinezza e dell’adolescenza, in quanto è in questo periodo che i mutamenti delle condizioni di salute sono più frequenti.

CHIRURGIA

Si ricorre alla chirurgia per rimuovere tutti quei tumori che compromettono i nervi e, in generale, la conduzione del segnale nervoso. La rimozione può essere totale o parziale, a seconda della posizione e del grado d’infiltrazione della neoplasia. Un tumore, che da benigno diventa maligno, va operato d’urgenza.
Un intervento chirurgico classico è quello destinato all’asportazione del neurinoma acustico, nei pazienti con NF2. I benefici vanno valutati prima di operare, perché l’operazione potrebbe anche ledere il nervo cranico facciale (che, come si è detto, è nelle immediate vicinanze dell’VIII nervo cranico).

RADIOCHIRURGIA

La radiochirurgia rappresenta una soluzione alla cura dei tumori difficilmente raggiungibili dal chirurgo. Essa si avvale di una strumentazione sofisticata, tramite la quale si dirige un concentrato di radiazioni direttamente contro la massa di cellule tumorali. In questo modo, oltre a colpire direttamente la neoplasia, si limitano anche gli effetti collaterali dovuti all’esposizione radioattiva.
La radiochirurgia è particolarmente indicata contro gli Schwannomi e i neurinomi acustici.
neurinoma-acustico

Prognosi

Trattandosi di una malattia incurabile e difficilmente controllabile, la neurofibromatosi (qualsiasi forma essa sia) non ha mai una prognosi positiva.
La qualità della vita del paziente, anche quando le terapie si mettono in atto precocemente, risulta assai pregiudicata. È molto importante il supporto della famiglia, specialmente nella fase adolescenziale del malato e dei sanitari quando lo stesso è in ospedale: la vicinanza dei familiari, infatti, limita gli effetti drammatici delle complicazioni e sostiene nei momenti di depressione, tipici soprattutto della neurofibromatosi di tipo 1.
 

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